LES ASPECTS CLINIQUES DU DIABETE SUCRE

S.KHALFA


       LE DIABÈTE DE TYPE 1 :

    Anciennes appellations : diabète juvénile, diabète maigre, diabète cétosique, diabète insulinoprive, diabète insulinodépendant.

    Il représente 15 à 20 % des diabètes.

                             1 Etiopathogénie  - physiopathologie :

    Dans le diabète de type 1, les cellules bêta du pancréas secrétant l’insuline sont détruites de façon irréversible par des phénomènes auto-immuns.

    Les facteurs qui déclenchent la réaction auto-immune contre le pancréas sont encore inconnus. On incrimine des facteurs environnementaux (virus, toxiques, etc...) qui vont agir sur un terrain génétique prédisposé. A cela s’ajoute probablement des anomalies du système immunitaire de l’individu avec un défaut de la tolérance vis à vis des auto antigènes pancréatiques.

    Les conséquences pratiques sont :

        - un tarissement plus au moins complet de la sécrétion d’insuline rendant l’insulinothérapie vitale.

        - la présence dans le sang de marqueurs de l’auto-immunité qu’on peut doser.

        - la présence de marqueurs du terrain génétique (typage HLA).

                            2 Le diagnostic :

     2-1 Le tableau clinique :

                *le terrain :

     Le diabète de type 1 peut s’observer à tout âge mais il est avant tout une maladie de l’enfant, de l’adolescent et de l’adulte jeune (moins de 30 ans). Le poids du malade est généralement normal. On retrouve parfois (15%) des antécédents familiaux de diabète de type 1 en particulier dans la fratrie. La maladie est un peu plus fréquente en automne et en hiver.

                * les signes cliniques :

      Le début clinique est en général brutal, marqué par un syndrome polyuropolydipsique intense, une asthénie croissante et surtout un amaigrissement massif et rapide inquiétant les parents. Parfois les malades rapportent un flou visuel lié à des troubles hydro-électrolytiques du cristallin qui peut s’accentuer les premiers jours de l’insulinothérapie.

     A ce stade, l’examen clinique est en règle normal en dehors d’une maigreur. Si ces signes sont négligés, en quelques jours ou semaines vont apparaître des signes de cétose avec des troubles digestifs à type de nausées, vomissements, anorexie, diarrhée et douleurs abdominales (simulant une urgence chirurgicale abdominale) des troubles de la conscience (obnubilation ou coma), des signes de déshydratation avec hypotension.

   Cette forme n’est pas toujours réalisée, en particulier chez l’adulte mature où la symptomatologie peut être moins marquée, une évolution plus lente sans cétose, simulant un diabète de type 2 .

     2-2 Le bilan :

                * bilan métabolique :

        - l’hyperglycémie est franche, en général > à 2 ou 3g / l.

        - la glycosurie est massive.

        - très souvent, on retrouve des corps cétoniques dans le sang et surtout dans les urines, facilement détectables par des bandelettes réactives. L’existence d’une cétose spontanée  signe pratiquement le caractère insulinodépendant du     diabète.

        - dans les formes graves de cétose, on note une acidose métabolique avec une baisse du pH sanguin et des bicarbonates ainsi que des désordres hydro- électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie ou fausse hyperkaliémie).

        - anomalies lipidiques à type d’hypertriglycéridémie.

                * bilan hormonal :

     On peut apprécier l’insulinosecrétion par le dosage de l’insulinémie et de la C peptidémie (peptide de connexion produit en même temps que l’insuline en quantité équivalente). Dans le diabète de type 1, ces deux paramètres sont en général effondrés.

    En pratique, ces dosages ne sont pas indispensables au diagnostic d’un diabète de type 1.

                * bilan immunologique :

     * le terrain génétique est souligné par la présence chez 95 %  des diabète de type 1 de race caucasienne, de l’antigène HLA DR3 et / ou DR4 porté par le chromosome 6.    

       * L’auto-immunité se traduira par la présence de divers anticorps dont les plus importants sont :

         - les anticorps anti-cellules des îlots de Langerhans ou ICA (Islet Cells Antibodies) ils sont présents chez 60 à 80 % des diabète de type 1 au moment du diagnostic. Leur taux diminue avec l’ancienneté du diabète.

         - les anticorps antiinsuline ou IAA : ils sont retrouvés chez la moitié des diabète de type 1 avant tout traitement par insuline.

    Comme pour le bilan hormonal, ce bilan immunologique n’est pas nécessaire pour le diagnostic du diabète de type 1  d’autant plus que seuls des laboratoires spécialisés peuvent le réaliser.

                 

3 Evolution :

    3-1 Évolution spontanée :

    En absence de traitement, l’évolution se fait, au bout d’un temps variable, vers l’acidocétose puis la mort.

     3-2 Évolution sous traitement :

    Sous traitement par l’insuline, les symptômes cliniques régressent et le bilan métabolique s’améliore. Les doses d’insuline pour obtenir l’équilibre glycémique varient d’un malade à un autre (en moyenne 0,5 à 0,8U /kg de poids).

     Dans certains cas, lorsque le diagnostic a été précoce et que l’insulinothérapie a été intensive, le diabète peut entrer en rémission. La rémission  d’un diabète de type 1 est la possibilité de suspendre l’insulinothérapie alors que l’équilibre glycémique reste normal, avec le régime seul ou  associé aux antidiabétiques oraux. Cette rémission est temporaire, durant quelques mois à 2 ou 3 ans.

     Cette évolution sous insuline peut être émaillée de complications aiguës à type d’hypoglycémies induites, par le traitement (elles sont la rançon d’un bon équilibre métabolique) ou de décompensation cétosique.

A long terme, le malade est exposé aux complications dégénératives. La survenue d’une microangiopathie est très rare avant la cinquième année d’évolution.

                            4 Aspects cliniques particuliers :

     4-1 Selon l’âge :

       * diabète de type 1 du sujet âgé :
     Chez le sujet âgé, le début clinique est souvent  moins brutal et moins bruyant  simulant undiabète de type 2 (slow DID). Il s’agit d’une insulino-dépendance différée. Les dosages hormonaux et le bilan immunologique peuvent être utiles au diagnostic.
       *  diabète de type 1 de l’adolescent :
      A cet âge, le diabète se caractérise par une instabilité glycémique liée à la croissance pubertaire et aux problèmes psychologiques (refus de la maladie, refus des contraintes du traitement).

    

     4-2 diabète de type 1 associé à d’autres maladies auto-immunes :

    4 à 10 % des diabète de type 1 peuvent développer d’autres maladies auto-immunes. Les plus fréquentes sont les endocrinopathies (maladie de Basedow, thyroïdite d’Hashimoto, insuffisance surrénale) vitiligo, maladie de Biermer, maladie coeliaque, hépatite chronique auto-immune etc...

    Cette forme particulière appelée aussi diabète de type 1a (par opposition à la forme « virale » ou  type 1b )  se caractérise par :

        - une prédominance féminine.

        - la survenue chez l’adulte après 40 ans.

        - un début clinique volontiers insidieux avec une évolution vers          l’insulinodépendance plus lente (slow DID).  

        - un équilibre glycémique plus stable avec des besoins insuliniques plus faibles.

        - un HLA B8 DR3 plus fréquent et des ICA persistant pendant longtemps à des taux élevés.

                            4-3 Le prédiabète type I :

    La recherche des marqueurs immunologiques (ICA-IAA) et le typage HLA permettent de dépister des sujets prédisposés au diabète de type 1. Cependant aucun de ces marqueurs n’a une valeur prédictive absolue.

                            LE DIABETE DE TYPE 2

    Ancienne appellation : diabète de la maturité, diabète gras ou métapléthorique, diabète non cétosique, diabète non insulinodépendant.  C’est la forme de diabète la plus fréquente : 80 à 85 %.   

                            1 Etiopathogénie :

    L’étiologie exacte du diabète de type 2 est inconnue. Deux types de facteurs sont incriminés : l’hérédité et les facteurs liés à l’environnement.

     1-1 L’hérédité :

    Le rôle de l’hérédité est souligné par la grande fréquence du diabète non insulinodépendant  dans certaines populations et le caractère familial de la maladie. Le risque de développer un diabète est de 40% lorsqu’on a un ascendant diabétique. Ce risque est de 100 % chez les jumeaux monozygotes

    Cependant le mode de transmission et les gènes responsables sont encore inconnus. Il n’y a aucun antigène spécifique du diabète non insulinodépendant .

      1-2 Facteurs environnementaux :

        * L’obésité : 60 à 80 % des diabètes de type 2  sont des obèses au moment du diagnostic ou ont été obèses. C’est l’obésité de type androïde (abdominale) qui prédispose à ce type de diabète.

        * la sédentarité : une activité physique régulière est un facteur de protection.

       * facteurs nutritionnels : une alimentation très riche en calories peut favoriser la survenue d’un diabète par le biais de l’obésité qu’elle entraîne. A l’inverse la malnutrition protéino-calorique qui sévit à l’état endémique dans certains pays de la zone intertropicale s’accompagne parfois d’une forme particulière de diabète. Par contre, on n’a jamais démontré le caractère diabétogène d’une consommation excessive de sucre

                            2 Physiopathologie :

    Dans le diabète de type 2 , on note une diminution de la masse des cellules bêta mais insuffisante pour expliquer la survenue d’un diabète.

     L’hyperglycémie résulte d’anomalies de l’insuline.
        * anomalies quantitatives :

En valeurs absolue, l’insulinémie basale à jeûn dans le diabète non insulinodépendant  peut être basse, normale, ou élevée. Mais elle est toujours diminuée quand on la rapporte aux glycémies correspondantes traduisant une insulinosecrétion non adaptée aux besoins.

        * anomalies fonctionnelles de l’insulino-secrétion :

Chez le sujet normal, l’insulinosecrétion après stimulation par du glucose décrit une courbe avec deux pics : un pic précoce pendant les dix premières minutes puis un pic plus tardif et plus durable, proportionnel à la glycémie. Dans le diabète de type 2 , la première anomalie observée est la disparition du pic précoce. A un degré plus avancé, il y a une diminution de l’amplitude de la réponse tardive.

        * l’insulinorésistance :

Il s’agit d’une diminution de la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline (foie, muscles, tissus adipeux) d’où une diminution de l’utilisation du glucose par ces tissus et de son stockage hépatique. L’insulino-résistance semble être liée à une réduction du nombre des transporteurs intracellulaires du glucose.

Ces anomalies de l’insuline entraînent une hyperglycémie qui à son tour, va aggraver ces anomalies. Cet effet délétère de l’hyperglycémie constitue le concept de glucotoxicité. Le but du traitement est de normaliser la glycémie pour rompre ce cercle vicieux.

  
                                        3 Le diagnostic :

     3-1 Le terrain :

    Le diabète de type 2 survient chez les sujets qui ont un ou plusieurs facteurs de risque :

        * l’âge :

Cette forme de diabète est l’apanage de l’adulte mature, de plus de 45 ans, mais il existe une forme particulière de l’adulte jeune (moins de 25 ans) et de  l’enfant.

        * l’obésité :

60 à 80 % des diabète non insulinodépendant  sont des obèses.

      

* l’hérédité :

L’interrogatoire retrouve souvent des antécédents familiaux de diabète (ascendants fratrie, collatéraux) ainsi que d’obésité.

    

3-2 Le tableau clinique :

    La principale caractéristique du diabète de type 2  est sa grande latence clinique et son évolution insidieuse pendant de nombreuses années. Ceci explique la diversité des circonstances de découverte.

        * les signes fonctionnels évocateurs (syndrome polyuro-polydipsique, asthénie, amaigrissement) sont souvent absents. Quand ils existent, ils sont en général modérés, souvent négligés par le malade.

        * le diagnostic est le plus souvent posé à l’occasion d’un bilan biologique fait systématiquement  chez les  sujets à risque ou lors d’une pathologie intercurrente.

       

     *  il n’est pas rare qu’une complication révéle un diabète de type 2 :

            - une rétinopathie avec baisse de l’acuité visuelle.

            - une pathologie cardio-vasculaire

            - une complication métabolique : coma hyperosmolaire chez le sujet âgé, une acidocétose non spontanée.

     3-3 Le bilan d’un diabète de type 2:
      

     * A visée diagnostique :

         la glycémie :

L’hyperglycémie à jeûn est de degré variable. En général, elle est modérée mais supérieure à 1,26 g / l. Parfois, elle est très élevée supérieure à 2,5 ou 3g mais bien tolérée cliniquement. Dans bien des cas, le diagnostic n’est porté qu’après une HGPO.

        
     la glycosurie :

Elle est fonction de la glycémie. Il faut savoir que le seuil rénal du glucose augmente avec l’âge.

     la cétonurie :  Elle est en règle absente.

    

      * les anomalies lipidiques :

    30 à 40 % des diabète de type 2 s’accompagnent d’anomalies lipidiques qui contribuent au développement de l’athérosclérose et de ses complications cardio-vasculaires. Ces anomalies peuvent être liées au déséquilibre glycémique régressant après normoglycémie ou être indépendantes de la glycémie nécessitant un traitement propre.

    L’hypertriglycéridémie est la perturbation lipidique la plus fréquente. Le cholestérol total est en général normal ou très peu élevé. Par contre ses fractions sont souvent pathologiques avec un profil athérogène associant une augmentation des LDL et une diminution des HDL.

     * Bilan des complications :

    La recherche des complications chroniques dégénératives doit être systématique dés le diagnostic de tout diabète de type 2  en raison de l’évolution latente de la maladie. Ce bilan est à la fois clinique et paraclinique avec :
     un examen ophtalmologique comportant : 

          - un FO complété au besoin par une angiographie fluoroscéinique     

      - examen à la lampe à fente

          - l’acuité visuelle

          - mesure de la tension oculaire (à la recherche d’un glaucome)

      un bilan rénal avec :

          -  la recherche d’une proteinurie et d’une microalbuminurie    

          -  le dosage de la créatinémie pour évaluer la fonction rénale.

     un bilan cardio-vasculaire avec au moins un ECG à la recherche d’une cardiopathie ischémique, latente cliniquement.

     un bilan neurologique complété par un EMG si on soupçonne une neuropathie périphérique.

      un bilan des infections : les plus fréquentes sont cutanées ( mycose entre les orteils) urinaires (ECBU) pulmonaires en particulier la tuberculose (téléthorax)

               

                             4 Aspects cliniques particuliers :

    

     4-1 :  diabète de type 2 du sujet âgé :

    Chez les sujets âgés (au delà de 65 ans)  il existe à l’état physiologique une diminution de la tolérance glucosée  avec des glycémies plus élevées ainsi qu’une augmentation du seuil rénal de réabsorption du glucose. De ce fait, l’HGPO perd son intérêt, mais en pratique les critères de diagnostic de diabète sont les mêmes que ceux de l’adulte plus jeune.

     Chez les personnes âgées, le diabète se caractérise par :

        - une plus grande prévalence.

       - les complications aiguës révélatrices sont plus fréquentes : coma     hyperosmolaire, acido- cétose en règle secondaire à une infection.

         - fréquence des complications artérielles, liées à l’athérosclérose.

Le problème majeur posé par le diabète du sujet âgé est d’ordre thérapeutique. Compte tenu de l’espérance de vie courte, de l’existence d’handicaps (baisse de l’acuité visuelle et de la mémoire) de l’association avec d’autres pathologies liées à l’âge, le traitement ne cherchera pas à normaliser à tout prix la glycémie (grand risque d’hypoglycémie favorisé par la polymédication et une mauvaise alimentation) mais à améliorer le confort de vie et surtout à prévenir les complications métaboliques.

     4-3 Le diabète insulino-nécessitant :

    La réponse du diabète de type 2 au traitement oral est variable :

   * l’échec primaire :

Chez certains diabètiques de type 2 , le traitement oral peut améliorer la glycémie pendant quelques mois ou années, puis s’installe un déséquilibre glycémique chronique qui persiste malgré l’augmentation des doses des antidiabétiques oraux. Cet état d’échec primaire du traitement oral correspond souvent à un diabète de type 1 d’évolution lente (slow DID) dont l’insulino-dépendance est différée.

     * l’échec secondaire :

Dans la majorité des diabètes de type 2 authentiques, le traitement oral permet d’obtenir un équilibre glycémique correct et stable pendant de nombreuses années. Puis avec l’évolution, l’efficacité de ce traitement va diminuer malgré l’escalade thérapeutique, rendant nécessaire (mais non vital) le recours à l’insulinothérapie. On parle alors d’échec secondaire des antidiabétiques oraux. Il n’y a aucun critère clinique ou biologique permettant d’affirmer l’insulino-nécessité.

Elle est suspectée devant :

     - l’apparition d’un déséquilibre métabolique chronique malgré un traitemen oral maximal.

     - des signes d’insulino-carence : amaigrissement inexpliqué, tendance à la cétose spontanée, asthénie.

Avant de parler de diabète insulino-nécessitant, il faut éliminer les causes de        déséquilibre glycémique comme :

     - les erreurs diététiques.

     - la prise de médicaments interférant avec le métabolisme du glucose.

     - une maladie intercurrente surtout une infection latente.

     - une réduction de l’activité physique habituelle.

    
AUTRES TYPES DE DIABETES SPECIFIQUES


1 – Défauts génétiques de la fonction de la cellule b

Dans ce cadre on classe deux entités distinctes à transmission monogénique,

avec anomalie génétique du fonctionnement de la cellule b . Il s’agit :
                        - du diabète type MODY ( Maturity Onset Diabetes of the Young )
                        - du diabète par cytopathie mitochondriale .

1-1 : Le diabète de type MODY

Ce type de diabète représente 5 à 10% des diabètes de type 2 en France.

On en connaît à l’heure actuelle trois sous-types qui ont en commun :
                        - l’âge de survenue chez le sujet jeune , en général avant 25 ans.
                        - la transmission autosomique dominante.

                        - présence de la maladie sur plusieurs générations
                        - atteinte de la moitié de la fratrie.

Le MODY 2                                       * Physiopathologie
           

C’est la forme la plus fréquente , représentant 50% des MODY en France. Elle est liée à une mutation du gène codant pour la glucokinase situé sur le bras court du chromosome 7. La glucokinase est une enzyme qui intervient dans la glycolyse de la cellule b et de l’hépatocyte . Le déficit en glucokinase aura pour conséquence une baisse de la sensibilité de la cellule b à son stimulus physiologique qui est le glucose d’où une moindre production d’insuline..                              

*  Le tableau clinique

-le début clinique est précoce , en général avant la puberté.

- l’hyperglycémie est le plus souvent modérée, évoluant que très lentement vers un authentique diabète.

                        - les complications dégénératives sont très rares .

- dans la plupart des cas, l’équilibre glycémique est obtenu par la seule diététique , le recours aux antidiabétiques oraux reste rare .

Au total le MODY 1, malgré sa fréquence, est d’excellent pronostic.

Le MODY 3

                * Physiopathologie

Il représente 25% des MODY recensés en France. Il est lié à une mutation du gène «  Hepatocyte Nuclear Factor 1a ou  HNF 1a » situé sur le bras court du chromosome 12 . Le HNF 1a est une protéine qui permet aux cellules b de reconnaître le glucose comme signal de l’insulinosécrétion , son déficit entraine une carence de l’insulinosécrétion sans insulinorésistance.

                                   * Le tableau clinique
- le diabète du MODY 3 est beaucoup plus sévère, souvent confondu avec un diabète de type 1, se manifestant à la puberté .

- l’hyperglycémie est d’emblée importante.
- l’évolution vers l’insulinorequérance est très fréquente ( 30 % ) et surtout rapide.
- les complications microangiopathiques sont aussi fréquentes que dans le diabète commun.
- par contre les facteurs de risque cardiovasculaire habituellement associés au diabète de type 2 comme l’obésité , l’HTA et les anomalies lipidiques sont absents.
- sur le plan thérapeutique, ce type de diabète répond bien aux antidiabètiques oraux. Les biguanides n’ont aucune indication parcequ’il n’ y a pas d’insulinorésistance.

Le MODY 1
C’est la forme de MODY la plus rare , liée à une mutation du gène « Hepatic Nuclear Factor  4a ou HNF 4a » situé sur le bras long du chromosome 20 . Le tableau clinique et l’évolution sont comparables à ceux du MODY 3 .

1 –2 : Le diabète par cytopathie mitochondriale
Les nombreuses études épidémiologiques ont insisté sur la transmission plus importante du DS de type 2 par les mères diabétiques et l’existence de familles de diabétiques à hérédité exclusivement maternelle. Par ailleurs, certaines pathologies liées à des anomalies mitochondriales, s’accompagnent souvent d’un diabète.

Ces constatations ont conduit à étudier le rôle de génome mitochondrial dans la pathogénie du diabète et c’est ainsi qu’est né en 1992 une nouvelle forme de diabète appelée diabète mitochondrial ou par cytopathie mitochondriale.

La mitochondrie est un organite cytoplasmique équipant toutes les cellules de l’organisme. Elle est le siège de nombreuses réactions métaboliques, en particulier celles de la phosphorylation oxydative de la chaîne respiratoire qui aboutit à la production d’énergie par transformation de l’ADP en ATP. Cette chaîne respiratoire est composée de plusieurs complexes enzymatiques polypeptidiques codés en partie par l’ADN mitochondrial (ADN mt) et en partie par l’ADN nucléaire.

L’ADN mt a deux particularités :

- son origine est cytoplasmique chez tous les mammifères et en particulier l’homme. Sa transmission est uniquement maternelle car  lors de la fécondation seul le noyau du spermatozoïde pénètre l’ovule.       

- lors des divisions cellulaires de l’œuf les mitochondries vont se répartir au hasard dans les cellules filles. De ce fait, si l’oeuf initial possède deux populations différentes de mitochondries (mitochondries normales et  mitochondries avec ADN mt anormal), après plusieurs divisions cellulaires, on aura des cellules qui contiennent des deux types de populations et des cellules qui ne contiennent qu’un type de mitochondries.

Cette répartition au hasard des mitochondries s’appelle l’hétéroplasmie.

Cette hétéroplasmie a comme conséquences pratiques :

- le polymorphisme clinique lié à l’atteinte de plusieurs tissus à la fois.

- la même anomalie génétique de l’ADN mt aura des expressions cliniques variables d’un individu à un autre, en fonction de la répartition tissulaire de l’ADN mt anormal.    

- un même organe ne sera pas touché avec la même intensité chez tous les individus porteurs de l’anomalie mitochondriale . Aussi pour le diabète, on peut observer tous les phénotypes depuis la simple tolérance glucosée affaiblie jusqu’au DID en passant par le DNID.

Fréquence

Elle est difficile à évaluer car les diabètes mitochondriaux sont de connaissance récente (1992) et leur diagnostic de certitude est difficile.

Dans une étude japonaise de 1994, le diabète mitochondrial est estimé à 0,9 % des DNID non sélectionnés, 2,4 % des DNID ayant des antécédents familiaux de diabète et 5,5 % des DID ayant des antécédents familiaux de diabète.

Expressions cliniques  des diabètes mitochondriaux :

Le syndrome «MIDD » (Maternally Inherited Diabètes and  Deafness)     
                       
C’est l’association d’un diabète avec une surdité neurosensorielle dont la transmission est maternelle.

* Le diabète sucré :

Il peut se présenter sous tous les aspects cliniques : tolérance glucosée affaiblie, DNID ou DID. Le plus souvent, il s’agit d’un DID d’évolution lente où l’insulino-dépendance est différée mais sans anticorps anti-îlots. L’âge d’apparition est précoce, en général avant 40 ans. Dans 20 % des cas, le diabète est isolé sans les autres signes neurosensoriels.

Le mécanisme du diabète est vraisemblablement pancréatique par insuffisance de l’insulinosecrétion. Il n’y a pas d’insulinorésistance. En effet, la production d’insuline par les îlots pancréatiques fait intervenir les canaux potassiques qui sont dépendants de l’ATP produit par la chaîne respiratoire. Cette chaîne est déficiente en cas d’anomalie de l’ADN mt.

* Les signes neurosensoriels :

- La surdité fait partie intégrante du syndrome MIDD : il s’agit d’une surdité bilatérale acquise, portant sur les hautes fréquences et qui s’aggrave avec l’âge. Le siège de l’anomalie est cochléaire.

- l’atteinte rétinienne : certains malades présentent une dystrophie maculaire réticulée avec un aspect «poivre et sel » de la rétine et une atrophie chorio-rétinienne.

Il s’agit d’une maculopathie dont le pronostic fonctionnel est  excellent, sans retentissement sur l’acuité visuelle. 
 
* Les signes neuro-musculaires :
 
L’atteinte musculaire se traduit par les douleurs et une fatigabilité musculaire à l’effort avec à la biopsie musculaire des fibres rouges déchiquettes (Ragged Red Fibers ou RRF). D’autres manifestations ont été décrites : AVC à répétition ataxie, céphalées, convulsions, démence etc...

- Le syndrome MERRF :
Il associe une épilepsie myoclonique avec une myopathie et des RRF.

- Le syndrome de KEARNS - SAYRE :
Il associe : myopathie, ptôsis, ophtalmoplégie, troubles de la conduction myocardique et des anomalies endocriniennes (hypogonadisme, dysthyroïdie).

- Le syndrome de PEARSON :
              Il associe une aplasie médullaire et une atrophie pancréatique.

- Le syndrome de WOLFRAM :
Le syndrome de WOLFRAM ou «DID MOAD » associe un diabète insipide (DI), un diabète sucré (DM), une atrophie optique (OA) et une surdité (D).

- Le syndrome MELAS :     
Il comprend : une myopathie mitochondriale, une encéphalopathie, des AVC répétés et une acidose lactique.

               
  2 -  Diabète des pancréatopathies

2-1 : La pancréatite chronique calcifiante (PCC) :

0,5 à 2 % des diabètes sont secondaires à une PCC. La fréquence du diabète au cours de la PCC est variable. Elle augmente avec l’ancienneté de la pancréatite.

Les lésions anatomiques de fibrose sont diffuses, intéressant aussi bien le pancréas exocrine que le pancréas endocrine avec déficit en insuline et en glucagon.

La PCC est l’apanage de l’homme (90 %). On retrouve un alcoolisme chronique dans 70 % des cas et une cirrhose associée dans 25 % des cas.

Le diabète apparaît 5 à 10 ans en moyenne après le diagnostic de la PCC.

Il se caractérise par :

- un âge de survenue plus jeune vers 40 ans.

- une installation insidieuse;

- l’association avec des signes digestifs liée à l’insuffisance pancréatique exocrine : diarrhée avec stéatorrhée, amaigrissement, douleurs pancréatique lors des poussées.   

- la rareté de la cétose.

- la présence de  calcifications pancréatiques (abdomen sans  préparation, échographie, TDM, CPRE.)            

Sur le plan thérapeutique :

- le traitement oral est contre indiqué.

- l’insuline est souvent nécessaire : l’équilibre glycémique est obtenu avec  de faibles doses. Les hypoglycémies sont fréquentes du fait de l’instabilité du diabète (déficit en glucagon, malabsorption, augmentation de la  sensibilité des tissus à l’insuline).

- nécessité de corriger le déficit exocrine par une enzymothérapie        pancréatique (Eurobiol, Créon).

- le régime doit tenir compte du double déficit pancréatique.

         2 –2 : L’hémochromatose :

L’hémochromatose est une maladie génétique du métabolisme du fer, caractérisée par une surcharge en fer des tissus.

Dans 70 % des cas, elle s’accompagne d’un diabète sucré (diabète bronzé) lié à une insulinopénie par une surcharge pancréatique en fer et une insulino-résistance d’origine hépatique.

Le diabète apparaît tardivement dans l’évolution de l’hémochromatose. Il est le plus souvent insulinodépendant nécessitant de fortes doses d’insuline. Les complications dégénératives sont aussi fréquentes que dans le diabète idiopathique. Les principaux signes de l’hémochromatose sont : la mélanodérmie, une hépatomégalie très dure avec ou sans signes de cirrhose, des arthropathies, une cardiomyopathie et une insuffisance hypophysogonadique.

Le diagnostic repose sur :

. l’augmentation du fer sérique, du coefficient de saturation de la transferrine et de la ferritinémie.

. le typage HLA : A3, B7, B14

Le bilan doit toujours être complété par une enquête familiale (surtout chez les apparentés du premier degré) pour dépister les formes infracliniques.

Les autres pancréatopathies :

* le cancer du pancréas :
Un diabète est habituel au cours de l’évolution d’un cancer du pancréas. Il passe au second plan devant la gravité et  l’évolution rapide de la néoplasie.
* la pancréatite aigue :
La poussée de pancréatite aiguë s’accompagne souvent d’une hyperglycémie transitoire avec parfois cétose, nécessitant une insulinothérapie temporaire. Cependant dans 2 % des cas, le diabète est définitif témoignant de la sévérité de la pancréatite.

* la pancréatectomie : 
Il faut une exérèse de plus de 80 %  du pancréas pour voir apparaître un diabète. Il s’agit alors d’un DID avec rareté de la cétose et une grande fréquence des hypoglycémies induites par l ’insulinothérapie.

* pancréatite fibrocalculeuse ( ancienne appelation : diabète par malnutrition )
Elle se caractérise par :

-la répartition géographique : pays pauvres de la zone intertropicale où la malnutrition sévit à l’état endémique.

- l’âge de découverte chez le sujet jeune entre 15 et  30 ans.

- la présence de stigmates cliniques de malnutrition.

- la notion de douleurs abdominales de pancréatite chronique évoluant depuis l’enfance, précédant l’apparition du diabète sucré.

- la présence de calcifications pancréatiques aux examens radiologiques du  pancréas.

- la nécessité d’une insulinothérapie pour contrôler l’hyperglycémie.

- l’absence habituelle de cétose spontanée.

L’étiopathogénie du diabète lié à la malnutrition est inconnue.

3 - Diabètes des endocrinopathies :

De nombreuses endocrinopathies peuvent s’accompagner ou être révélées par un diabète sucré qui est en général non insulinodépendant et régressant après guérison de la maladie endocrine. L’anomalie glucidique est le plus souvent la conséquence des actions d’une hormone hyperglycémiante produite en excès au cours de l’endocrinopathie.

3-1 : L’acromégalie :
Le diabète résulte d’une insulinorésistance avec hyperinsulinisme. Il s’agit d’un DID difficile à équilibrer, nécessitant le recours à une insulinothérapie. Souvent, il persiste après le traitement de l’acromégalie.

3-2 : Le syndrome de Cushing:

L’hyperglycémie est en général modérée, liée à une insulinorésistance avec un hyperinsulinisme réactionnel ainsi qu’une augmentation très importante de la production hépatique du glucose liée à l’accentuationde la néoglucogénèse à partir des acides aminés libérés par la protéolyse musculaire. Ces anomalies sont dues à l’hypercortisolisme qui caractérise le syndrome de Cushing. Les mêmes phénomènes sont observés dans les traitements à doses élevées ou en cures prolongées par les corticoides de synthèse. Cependant le traitement substitutif d’une insuffisance surrénale par la cortisone à dose physiologique ne donne pas de diabète.

3- 3 : Le phéochromocytome :

L’hyperglycémie est le plus souvent modérée, liée aux catécholamines produites en excès qui diminuent la sécrétion d’insuline et son action périphérique, favorisant aussi la lipolyse et l’augmentation de néoglucogénèse et la glycogénolyse.

3-3 : Les thyroidopathies :
    

* au cours de l’hyperthyroïdie, il existe souvent une intolérance au glucose qui régresse après euthyroidie. Parfois il s’agit d’un diabète patent pouvant persister après guérison de l’hyperthyroïdie

* une hypothyroïdie peut être associée à un diabète dans le cadre d’une pathologie auto-immune.

3-4 : Autres endocrinopathies :

* l’hyperaldostéronisme primaire : la diminution de la tolérance glucosée est liée à une insulinopénie induite par l’hypokaliémie.

* les tumeurs endocriniennes rares : le glucagonome et le somatostatinome sont des tumeurs pancréatiques de l’adulte de la cinquantaine, le plus souvent malignes, s’accompagnant d’un DNID.

4 - Diabète induit par les médicaments :

De très nombreux médicaments peuvent agir sur le métabolisme glucidique et induire une diminution de la tolérance glucosée ou un véritable diabète.

3-1 : médicaments à action pancréatique

* la streptozocine : antibiotique et antimitotique.

* la pentamidine (lomidine) : antiparasitaire (leishmaniose et trypanosomiase). Elle est utilisée aussi dans les pneumopathies à pneumocystis carinii  compliquant le SIDA.

* la L.asparaginase : antimitotique (leucémies) qui bloque la sécrétion d’insuline.

* le diazoxide : antihypertenseur puissant.

* la phénantoine : antiépileptique

* les bêtabloquants non cardio-sélectifs. 

       

3-2 : médicaments à action extrapancréatique :

* les corticoides : il augmentent l’insulino-résistance. La survenue d’un diabète  dépend du terrain (hérédité, obésité), de l’âge, de la dose de corticoides et de la durée du traitement.

* les contraceptifs oraux.

* les bêta 2 adrénergiques : salbutamol (Ventoline) terbutaline (Bricanyl).

                            4  Les syndromes d’insulino-résistance :

     4-1 Le diabète lipoatrophique :

    C’est une forme rare de diabète, se manifestant à la puberté, caractérisée par :

          - une disparition progressive du tissu adipeux sous cutané et profond, débutant dans l’enfance.

          - un diabète sans tendance à la cétose.

          - une mégasplanchnie : hépatomégalie, splénomégalie, cardiomégalie, hypertrophie des organes génitaux.

          - un acanthosis nigricans des aisselles

          - une hyperlipémie majeure

          - une augmentation du métabolisme de base.

     4-2 Insulinorésistance avec acanthosis nigricans :

    Le diabète résulte d’une anomalie des récepteurs de l’insuline (diminution du nombre et de l’affinité). Il touche surtout la femme (75 %), de race noire.

Ce syndrome se présente sous deux formes :            

                - le type A : apanage de la femme jeune. Au diabète et l’acanthosis s’ajoute des dystrophies ovariennes. Il n’y a pas d’anticorps circulants anti-récepteurs à l’insuline.

                - le type B : apparaît chez la femme de la maturité. Le tableau comporte de nombreuses manifestations auto-immunes cliniques (lupus, Sjogren, arthralgies) et paracliniques (hypergammaglobulinémie, anticorps antinucléaires, anti DNA). Les anticorps antirécepteurs à l’insuline sont présents.

                            DIABETE ET GROSSESSE

    Il convient de distinguer deux situations différentes :

          - la grossesse chez une diabétique connue qui pose un problème de pronostic foetomaternel et de prise en charge.

          - le diabète gestationnel qui pose d’abord un problème de dépistage et de diagnostic.

                            1 Grossesse chez une diabétique connue :

    La grossesse chez une diabétique connue est une grossesse à risque.

     1-1 : Effets du diabète sur la grossesse :

        * avortements spontanés précoces.

        * malformations foetales, intéressant le système nerveux, le coeur, les reins. Le syndrome de régression caudale apparaît comme une malformation spécifique du diabète.

        * macrosomie foetale : gros bébé rendant l’accouchement dystocique avec souvent nécessité d’une césarienne

        * hydramnios qui prédispose à l’accouchement prématuré.

        * accouchement prématuré spontané.

        * infection urinaire à répétition avec pyélonéphrite aiguë      

        * mortalité périnatale augmentée : détresse respiratoire liée à la maladie des membranes hyalines par défaut de synthèse du surfactant, malformations  cardiaques  (cardiomyopathie hypertrophique), hypoglycémie néonatale par  hyperinsulinisme, hypocalcémie par hypoparathyroidisme foetal fonctionnel.

     1-2 : Effets de la grossesse sur le diabète :

    La grossesse va retentir sur le diabète :

          -en aggravant les complications chroniques dégénératives.

          -en modifiant les besoins en insuline.

       
* aggravation des complications dégénératives :

          - la rétinopathie surtout sévère est aggravée par la grossesse

          - l’HTA : une HTA antérieure à la grossesse est aggravée. Elle peut apparaître au cours de la grossesse surtout après la 20°s, liée à une toxémie gravidique qui engage le pronostic foetomaternel.

          - la néphropathie : pendant la grossesse, la proteinurie et la fonction rénale peuvent s’aggraver de façon transitoire.

          - La cardiopathie ischémique est une contre indication à une grossesse.

        * modifications des besoins insuliniques :      

          - au premier trimestre : les besoins insuliniques diminuent surtout si la malade présente des nausées et des vomissements qui gênent son alimentation.

          - au deuxième trimestre : les besoins en insuline augmentent.

          - au troisième trimestre et jusqu’à l’accouchement, ces besoins se stabilisent.

          - après l’accouchement, les besoins en insuline s’effondrent et les doses doivent être divisées par 2 ou 3 pour éviter les hypoglycémies.

        * le seuil rénal du glucose est abaissé dés le début de la grossesse, rendant peu fiable la surveillance par la recherche de la glycosurie.      

1-3 : Considérations pratiques :

    L’ensemble de ces risques foetomaternels chez la diabétique imposent

     * la nécessité d’une contraception efficace pour éviter une grossesse non désirée  ou dangereuse.

     * de programmer à l’avance une grossesse chez la femme qui désire procréer.

    * d’obtenir un équilibre glycémique quasi parfait pendant toute la durée de la  grossesse par une insulinothérapie intensive. Le traitement par les antidiabétiques   oraux est contre indiqué.            

2 :  Le diabète gestationnel :

    Au sens strict du terme, le diabète gestationnel est un diabète découvert pour la première fois au cours d’une grossesse et qui disparaît après l’accouchement pour réapparaître aux grossesses suivantes.

    Une fois diagnostiqué, sa prise en charge obéit aux mêmes règles que celles d’une grossesse chez une diabétique connue.

     Le dépistage du diabète gestationnel repose sur la glycémie et surtout sur l’HGPO dont il existe deux protocoles :

          - la protocole de l’OMS adopté par les Européens dont les modalités et les critères de diagnostic sont les mêmes que ceux de l’adulte décrits dans le chapitre précédent.       

          - le protocole d’O’SULLIVAN-MAHAN utilisé par les Américains : L’HGPO est réalisée  sur trois heures avec une charge glucosée de 100g.

Selon ce protocole, le diagnostic du diabète gestationnel est retenu si deux glycémies (plasma veineux-glucose oxydase) sont  ³ aux chiffres suivants :

              - à jeûn  ³  1,05g / l                                    - à 2 H  ³  1,65g / l

              - à 1 H  ³   1,90g / l                                    - à 3 H  ³  1,40g / l

    O’SULLIVAN préconise de faire précéder l’HGPO par un test de débrouillage qui consiste en un dosage de la glycémie une heure après une charge glucosée de 50g faite à n’importe quel moment par rapport au repas.

    Ce test sera compléte par une HGPO chez les femmes dont la glycémie à une heure est ³ à 1,40g / l.

    Le dépistage du diabète gestationnel sera réalisé au début de la grossesse chez toutes les femmes à risque :

          - âge supérieur à 35 ans.

          - antécédents familiaux de diabète.

          - les obèses.

          - antécédents obstétricaux de macrosomie ou d’avortements à répétition.

          - diabète franc ou simple glycosurie pendant les grossesses antérieures.

     Les tests de dépistage sont à répéter à la 24° semaine aussi bien chez les femmes à risque que chez celles qui n’ont pas de facteurs de risque de diabète.

     L’intolerance au glucose :

    C’est un état intermédiaire entre le sujet normal et le diabétique.

Le diagnostic est suspecté sur une glycémie à jeûn inférieure à 1,26 g/ l. Il sera confirmé par l’HGPO avec une glycémie à la deuxième heure comprise entre 1,40g  et 2g / l.

    L’évolution à long terme de l’intolérance au glucose est variable :

          . soit normalisation glycémique.

          . soit apparition d’un diabète sucré dans 5 à 10 % des cas.

          . soit persistance de l’intolérance.

    Les sujets intolérants ne développeront pas à long terme de microangiopathie mais sont soumis à un plus grand risque de macroangiopathie.

    Leur prise en charge s’attachera à lutter contre les facteurs de risque de diabète et d’athérosclérose par la diététique, une activité physique régulière, la réduction  de l’obésité, la correction des anomalies lipidiques quand elles existent

LES FACTEURS DE RISQUE DE DIABETE
    
     * facteurs de risque de diabète de type 1 :

          - jumeau monozygote d’un diabète 1.

          - antécédents familiaux de diabète de type 1 surtout dans la fratrie.     

          - HLA DR3 et / ou DR4.

          - marqueurs immunologiques dudiabète de type 1  (ICA-IAA).

          - réponse insulinique anormale à l’HGPIV

     * facteurs de risque de diabète de type 2 :
          - jumeau monozygote (risque de 100%).

          - antécédents familiaux de diabète de type 2

          - obésité de type androïde.

          - femme ayant accouché d’un gros bébé (> 4 kg)

          - anomalie antérieure de la tolérance glucosée. 
 

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